SIRT1 介導小檗堿改善飲食誘導胰島素抵抗模型小鼠肥胖和肝臟脂質變的作用機制示意圖

小檗堿通過肝臟 SIRT1 發(fā)揮其增強自噬的作用，進而下調肝細胞中脂質沉積水平，改善脂肪肝。小檗堿 -SIRT1-FGF21 作用軸的激活或許可以成為通過促進脂肪組織棕色化和增強能耗來**肥胖的新途徑。

10 月 24 日，中國科學院上海生命科學研究院（人口健康領域）營養(yǎng)科學研究所李于研究組的*新研究成果，以 Berberine Attenuates Hepatic Steatosis and Enhances Energy Expenditure in Mice by Inducing Autophagy and Fibroblast Growth Factor 21 為題，在線發(fā)表在《英國藥理學雜志》（British Journal of Pharmacology）上。該研究分別從誘導自噬和上調成纖維細胞生長因子 21（Fibroblast Growth Factor 21，F(xiàn)GF21）兩個方面，揭示了沉默信息調節(jié)蛋白 1（silent information regulator1，SIRT1）在小檗堿（berberine）緩解肝臟脂肪沉積和增加機體能耗作用中的重要調節(jié)地位。

小檗堿從中藥黃連里提取所得，無論是從臨床脂肪肝患者的角度分析，還是在生理及分子的基礎研究層面，多項結果已表明小檗堿具有減輕肝細胞脂質沉積的作用。但其改善肝脂沉積這一現(xiàn)象背后的潛在機制，仍有很多未知值得探索。自噬是細胞通過溶酶體降解細胞內容物的過程，通過自噬途徑降解脂滴的過程特異性地稱作脂質自噬。SIRT1 對肝臟脂質代謝平衡的維持至關重要，它可以通過誘導 FGF21 減輕肝臟脂質變和增強機體能耗水平。SIRT1 是否參與小檗堿改善肝脂代謝紊亂的過程，其重要性及具體分子機制仍未有文獻報道。

李于課題組與復旦大學中山醫(yī)院高鑫課題組合作，通過深入的體內和體外研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可有效增強肝細胞中的自噬水平，明顯改善高脂高蔗糖飲食（high-fat high-sucrose diet， HFHS）誘導下肝臟脂質變程度。進一步研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿誘導肝細胞自噬的作用一定程度上介導了該**抑制肝脂沉積作用的發(fā)揮。在 SIRT1 肝臟特異性敲除（SIRT1 liver specific knockout， SIRT1 LKO）小鼠模型中小檗堿緩解高脂誘導的肝臟脂質蓄積作用和誘導自噬的作用均被阻斷，證明了 SIRT1 在小檗堿增強自噬和抑制肝脂蓄積作用中的重要性。研究還發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以提高 SIRT1 去乙酰化酶的活性，從而促進自噬相關蛋白 5（autophagy related protein 5，Atg5）發(fā)生去乙酰化改變。此外，該研究表明小檗堿可促進肝臟生成和分泌 FGF21，增加機體能量消耗水平，SIRT1 同樣也在一定程度上參與介導了小檗堿的這一作用，闡明了 SIRT1 在小檗堿改善機體代謝水平中的重要地位。鑒于 FGF21 具有調節(jié)白色脂肪棕色化的作用，小檗堿在促進肝臟生成和分泌 FGF21 的同時，脂肪組織中與棕色化和產熱相關基因 UCP1、PRDM16、DIO2 的表達水平發(fā)生明顯上調，表明小檗堿可能通過激活 FGF21 信號通路來增加脂肪組織產熱，增加機體能耗，達到體重減輕的效果。

該研究表明：（1）小檗堿可以通過增加自噬水平來抑制小鼠肝細胞脂質變；（2）小檗堿誘導自噬的作用一定程度上依賴于 SIRT1；（3）小檗堿通過 SIRT1 刺激肝細胞 FGF21 的表達；（4）SIRT1 是小檗堿改善肝脂代謝紊亂過程中的關鍵要素。小檗堿具有阻斷高熱卡飲食所引起的肝臟脂質變和肥胖的作用，該研究為此**改善代謝紊亂的作用提供了新的理論依據(jù)。

該研究合作單位包括復旦大學中山醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學、美國路易斯維爾大學等國內外研究機構。該課題得到國家自然科學基金、中科院和科技部的支持。